Autor / 1,2 Hu Rong 1 Hol bubon Drum Song Xuezhi pred prvým turné Jinsong 1 – Nový 1, 2
【Abstrakt】 Borosilikátové sklo je široko používaný obalový materiál a nádoba na roztok vo farmaceutickom priemysle.Hoci má vlastnosti vysokej odolnosti, ako je hladkosť, odolnosť proti korózii a odolnosť proti opotrebovaniu, kovové ióny a silanolové skupiny obsiahnuté v borosilikátovom skle môžu stále interagovať s liekmi.Pri analýze chemických liečiv pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) je typickou injekčnou liekovkou borosilikátové sklo.Skúmaním účinku HPLC sklenených liekoviek troch značiek na stabilitu solifenacín sukcinátu, ktorý je slabo alkalickou zlúčeninou, sa zistilo, že adsorpcia na alkalické liečivá existovala v sklenených liekovkách vyrábaných rôznymi výrobcami.Adsorpcia bola spôsobená hlavne interakciou protónovanej aminoskupiny a disociačnej silanolovej skupiny a prítomnosť sukcinátu ju podporovala.Pridanie kyseliny chlorovodíkovej by mohlo desorbovať liečivo alebo pridanie vhodného podielu organických rozpúšťadiel by mohlo zabrániť adsorpcii.Účelom tohto príspevku je pripomenúť podnikom na testovanie liekov, aby venovali pozornosť interakcii medzi alkalickými liekmi a sklom a aby znížili odchýlky v údajoch a skúmali odchýlky spôsobené nedostatočnými znalosťami o adsorpčných charakteristikách sklenených fliaš v proces analýzy drog.
Kľúčové slová: Solifenacin sukcinát, aminoskupina, HPLC sklenené liekovky, adsorb
Sklo ako obalový materiál má výhody hladkosti, ľahkej eliminácie a odolnosti proti korózii. Korózia, odolnosť proti opotrebeniu, objemová stabilita a ďalšie výhody, preto sa široko používa vo farmaceutickej aplikácii.Lekárske sklo sa delí na sodnovápenaté sklo a borosilikátové sklo podľa rôznych zložiek, ktoré obsahuje.Medzi nimi sodnovápenaté sklo obsahuje 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;borosilikátové sklo obsahuje 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O a K2O a 2%~4% Al2O3.Borosilikátové sklo má vynikajúcu chemickú odolnosť vďaka použitiu B2O3 namiesto väčšiny Na2O a CaO
Kvôli svojej vedeckej povahe bola vybraná ako hlavná nádoba pre tekutý liek.Avšak bórSilikónové sklo, aj napriek svojej vysokej odolnosti, môže stále interagovať s liekmi. Existujú štyri bežné reakčné mechanizmy, ako je uvedené nižšie [1]:
1) Výmena iónov: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ v skle prechádzajú iónovou výmenou s H3O+ v roztoku a dochádza k reakcii medzi vymenenými iónmi a liečivom;
2) Rozpúšťanie skla: Fosfát, šťavelan, citráty a tartráty urýchľujú rozpúšťanie skla a spôsobujú silicidy.a Al3+ sa uvoľňuje do roztoku;
3) Korózia: EDTA prítomná v roztoku liečiva (EDTA) môže vytvárať komplexy s dvojmocnými iónmi alebo trojmocnými iónmi v skle
4) Adsorpcia: Na povrchu skla je prerušená väzba Si-O, ktorá môže adsorbovať H +
Tvorba OH- môže vytvárať vodíkové väzby s určitými skupinami v liečive, čo vedie k tomu, že liečivo je adsorbované na povrchu skla.
Väčšina chemikálií obsahuje slabo zásadité amínové skupiny. Pri analýze chemických liečiv pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) bude bežne používaná nádobka automatického vzorkovača HPLC vyrobená z borosilikátového skla a prítomnosť SiO- na povrchu skla bude interagovať s protónovanou amínovou skupinou. , čo umožňuje zníženie hustoty liečiva, výsledky analýzy budú nepresné a laboratórne OOS (mimo špecifikácie).V tejto správe sa ako výskumný objekt používa slabo zásaditý (pKa je 8,88[2]) liek solifenacín sukcinát (štrukturálny vzorec je znázornený na obrázku 1) a vplyv niekoľkých injekčných liekoviek z jantárového borosilikátového skla na trhu na analýzu liekov sa vyšetruje.a z analytického hľadiska nájsť riešenie adsorpcie takýchto liečiv na skle.
1.Skúšobná časť
1.1 Materiály a vybavenie na experimenty
1.1.1 Vybavenie: Agilent High Efficiency s UV detektorom
Kvapalinová chromatografia
1.1.2 Experimentálne materiály: Solifenacin sukcinát API vyrobila Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (India).Solifenacínový štandard (99,9% čistota) bol zakúpený od USP.ARgrade draselný dihydrogenfosforečnan, trietylamín a kyselina fosforečná boli zakúpené od China Xilong Technology Co., Ltd. Metanol a acetonitril (obaja HPLC kvality) boli zakúpené od Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Polypropylénové (PP) fľaše boli zakúpené od ThermoScientific (US) a 2 ml jantárové HPLC sklenené fľaše boli zakúpené od Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., a Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C sú použité nižšie reprezentovať rôzne zdroje sklenených liekoviek).
1.2 Metóda analýzy HPLC
1.2.1 Solifenacin sukcinát a voľná báza solifenacínu: chromatografická kolóna jephenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm x 100 mm, 3 um.S fosfátovým pufrom (odvážte 4,1 g dihydrogenfosforečnanu draselného, odvážte 2 ml trietylamínu, pridajte ho do 1 l ultračistej vody, miešajte do rozpustenia, použite kyselinu fosforečnú (pH bolo upravené na 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) ako mobilná fáza,
Obrázok 1 Štrukturálny vzorec solifenacín sukcinátu
Obrázok 2 Porovnanie plôch píkov rovnakého roztoku solifenacín sukcinátu v PP liekovkách a sklenených liekovkách od troch výrobcov A, B a C
teplota kolóny bola 30 °C, prietoková rýchlosť bola 1,0 ml/min a objem nástreku bol 50 ml. Detekčná vlnová dĺžka je 220 nm.
1.2.2 Vzorka kyseliny jantárovej: s použitím YMC-PACK ODS-A 4,6 mm x 150 mm, 3 µm kolóna, 0,03 mol/l fosfátový pufor (upravené na pH 3,2 kyselinou fosforečnou)-metanol (92:8) ako mobilná fáza, prietok rýchlosť 1,0 ml/min, teplota kolóny 55 °C a vstrekovaný objem bol 90 ml.Chromatogramy boli získané pri 204 nm.
1.3 Metóda analýzy ICP-MS
Prvky v roztoku boli analyzované pomocou systému Agilent 7800 ICP-MS, režim analýzy bol režim He (4,3 ml/min), výkon RF bol 1550 W, rýchlosť prietoku plazmového plynu bola 15 l/min a rýchlosť prietoku nosného plynu. bola 1,07 ml/min.Teplota miestnosti v hmle bola 2 °C, rýchlosť zdvíhania/stabilizácie peristaltického čerpadla bola 0,3/0,1 ot./s, čas stabilizácie vzorky bol 35 s, čas zdvíhania vzorky bol 45 s a hĺbka zberu bola 8 mm.
príprava vzorky
Roztok solifenacín sukcinátu: pripravený s ultračistou vodou, koncentrácia je 0,011 mg/ml.
1.4.2 Roztok kyseliny jantárovej: pripravený s ultračistou vodou, koncentrácia je 1 mg/ml.
1.4.3 Roztok solifenacínu: sukcinát solifenacínu rozpustite vo vode, pridal sa uhličitan sodný a po zmene roztoku z bezfarebnej mliečnobielej farby sa pridal etylacetát.Etylacetátová vrstva sa potom oddelila a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal solifenacín.Rozpustite primerané množstvo solifenacínu v etanole (etanol predstavuje m 5 % v konečnom roztoku) a potom zrieďte vodou, aby ste pripravili roztok s koncentráciou 0,008 mg/ml solifenacínu (s roztokom solifenacín sukcinátu obsiahnutým v roztoku rovnako ako solifenacín koncentrácia).
Výsledky a diskusia
··················································· ··
2.1 Adsorpčná kapacita HPLC liekoviek rôznych značiek
Nadávkujte rovnaký vodný roztok solifenacín sukcinátu do PP fľaštičiek a 3 značky autosamplerových fľaštičiek sa vstrekli v intervaloch do rovnakého prostredia a zaznamenala sa plocha piku hlavného piku.Z výsledkov na obrázku 2 je možné vidieť, že plocha piku PP liekoviek je stabilná a po 44 hodinách nedochádza k takmer žiadnej zmene. Zatiaľ čo plochy píkov troch značiek sklenených liekoviek po 0 hodinách boli menšie ako PP fľaše a vrcholová plocha sa počas skladovania naďalej zmenšuje.
Obrázok 3 Zmeny v plochách píkov vodných roztokov solifenacínu, kyseliny jantárovej a solifenacín sukcinátu skladovaných v sklenených liekovkách a PP liekovkách
Na ďalšie štúdium tohto javu solifenacín, kyselina sukcinátová, vodné roztoky kyseliny solifenacínovej a sukcinát v sklenených fľaštičkách výrobcov Band PP fliaš, aby sa preskúmala zmena plochy piku s časom a zároveň sklo
Tri roztoky vo fľaštičkách boli indukčne spojené s použitím hmotnostného spektrometra Agilent 7800 ICP-MSPlasma na elementárnu analýzu.Údaje na obrázku 3 ukazujú, že sklenené liekovky vo vodnom médiu neadsorbovali kyselinu jantárovú, ale adsorbovali bezplatnú zásadu solifenacínu a sukcinát solifenacínu.Sklenené liekovky adsorbujú sukcinát.Rozsah linacínu je silnejší ako rozsah voľnej bázy solifenacínu, v počiatočnom momente solifenacín sukcinát a voľná báza solifenacínu v sklenených liekovkách.Pomery plôch píkov roztokov obsiahnutých v PP fľašiach boli 0,94 a 0,98.
Všeobecne sa predpokladá, že povrch silikátového skla môže absorbovať časť vody, ktorú časť vody spája so Si4+ vo forme OH skupín za vzniku silanolových skupín V zložení oxidového skla sa polyvalentné ióny môžu len ťažko pohybovať, ale alkalický kov (ako napr. Na+) a ióny kovov alkalických zemín (ako je Ca2+) sa môžu pohybovať, keď to podmienky dovoľujú, najmä ióny alkalických kovov sa ľahko tečú, môžu sa vymieňať s H+ adsorbovaným na povrchu skla a prenášať sa na povrch skla za vzniku silanolových skupín [3-4].Preto môže zvýšenie koncentrácie H+ podporovať iónovú výmenu na zvýšenie silanolových skupín na povrchu skla.Tabuľka 1 ukazuje, že obsah B, Na a Ca v roztoku sa mení od vysokého po nízky.sú kyselina jantárová, solifenacín sukcinát a solifenacín.
vzorka B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
voda 2150 3260 20 Bez detekcie 1280 4520
Roztok kyseliny jantárovej 3380 5570 400 429 1450 139720
Roztok solifenacín sukcinátu 2656 5130 380 Bez detekcie 2250 2010
roztok solifenacínu 1834 2860 200 Bez detekcie 2460 Bez detekcie
Tabuľka 1 Základné koncentrácie vodných roztokov solifenacín sukcinátu, solifenacínu a kyseliny jantárovej skladované v sklenených liekovkách počas 8 dní
Okrem toho je z údajov v tabuľke 2 vidieť, že po skladovaní v sklenených fľašiach počas 24 hodín sa pH rozpusteného roztoku zvýšilo.Tento jav je veľmi blízky vyššie uvedenej teórii
Nádobka č. Rýchlosť regenerácie po skladovaní v skle počas 71 hodín
(%) Miera zotavenia po upravení PH
Fľaštička 1 97,07 100,35
Fľaštička 2 98,03 100,87
Fľaštička 3 87,98 101,12
Fľaštička 4 96,96 100,82
Fľaštička 5 98,86 100,57
Fľaštička 6 92,52 100,88
Fľaštička 7 96,97 100,76
Fľaštička 8 98,22 101,37
Fľaštička 9 97,78 101,31
Tabuľka 3 Desorpčná situácia solifenacín sukcinátu po pridaní kyseliny
Keďže Si-OH na povrchu skla môže byť disociovaný na SiO-[5] medzi pH 2~12, zatiaľ čo solifenacín sa vyskytuje N v kyslom prostredí Protonizácia (namerané pH vodného roztoku solifenacín sukcinátu je 5,34, hodnota pH solifenacínu roztoku je 5,80) a rozdiel medzi dvoma hydrofilnými interakciami viedol k adsorpcii liečiva na povrchu skla (obr. 3), solifenacín sa časom adsorboval stále viac a viac.
Okrem toho Bacon a Raggon [6] tiež zistili, že v neutrálnom roztoku môžu hydroxykyseliny s hydroxylovou skupinou v polohe relatívne ku karboxylovej skupine soľné roztoky extrahovať oxidovaný kremík.V molekulárnej štruktúre solifenacín sukcinátu existuje hydroxylová skupina vzhľadom na polohu karboxylátu, ktorá napadne sklo, extrahuje sa Si02 a sklo sa eroduje.Preto po vytvorení soli s kyselinou jantárovou je adsorpcia solifenacínu vo vode ešte zreteľnejšia.
2.2 Metódy na zabránenie adsorpcie
Doba skladovania pH
0h 5.50
24h 6:29
48h 6:24
Tabuľka 2 Zmeny pH vodných roztokov solifenacín sukcinátu v sklenených fľašiach
Hoci PP fľaštičky neadsorbujú solifenacín sukcinát, ale počas skladovania roztoku v PP fľaštičke sa generujú ďalšie píky nečistôt a predlžovaním doby skladovania sa postupne zväčšuje plocha piku nečistôt, čo spôsobuje interferenciu pri detekcii hlavného piku. .
Preto je potrebné preskúmať metódu, ktorá dokáže zabrániť adsorpcii skla.
Vezmite 1,5 ml vodného roztoku solifenacíniumsukcinátu do sklenenej liekovky.Po umiestnení do roztoku na 71 hodín boli rýchlosti regenerácie nízke.Pridajte 0,1 M kyselinu chlorovodíkovú, upravte pH na približne 2,3 z údajov v tabuľke 3. Je možné vidieť, že všetky rýchlosti regenerácie sa vrátili na normálnu úroveň, čo naznačuje, že adsorpčnú reakciu počas skladovania možno inhibovať pri nižšom pH.
Ďalším spôsobom je zníženie adsorpcie pridaním organických rozpúšťadiel.Pripravil sa 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, acetonitril v koncentrácii 0,01 mg/ml v kvapalnom solifenacín sukcináte.Vyššie uvedené roztoky boli vložené do sklenených ampuliek a PP liekoviek.Pri izbovej teplote sa ukazuje jeho stabilita.Výskum zistil, že príliš málo organického rozpúšťadla nemôže zabrániť adsorpcii, zatiaľ čo príliš veľa organického rozpúšťadla povedie k abnormálnemu tvaru piku hlavného piku v dôsledku účinku rozpúšťadla.Na účinnú prevenciu kyseliny jantárovej je možné pridať len mierne organické rozpúšťadlá. Solifenacin sa adsorbuje na sklo, pridajte 50 % metanolu alebo etanolu alebo 30 % až 50 % acetonitrilu, ktorý môže prekonať slabú interakciu medzi liekom a povrchom liekovky.
PP liekovky Sklenené liekovky Sklenené liekovky Sklenené liekovky Sklenené liekovky
Čas uloženia 0h 0h 9,5h 17h 48h
30 % acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50 % acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30 % izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50 % etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50 % metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabuľka 4 Účinky rôznych organických rozpúšťadiel na adsorpciu sklenených fliaš
že solifenacín sukcinát je prednostne zadržaný v roztoku.Tabuľka 4 čísla
Ukázalo sa, že keď je solifenacín sukcinát skladovaný v sklenených liekovkách, použite
Po zriedení roztoku organického rozpúšťadla z vyššie uvedeného príkladu sa sukcinát v sklenených fľaštičkách.Plocha píku linacínu v priebehu 48 hodín je rovnaká ako plocha píku PP liekovky po 0 hodine.Medzi 0,98 a 1,02 sú údaje stabilné.
3.0 záver:
Rôzne značky sklenených liekoviek pre slabo zásaditú zlúčeninu kyseliny jantárovej Solifenacin bude produkovať rôzne stupne adsorpcie, adsorpcia je spôsobená hlavne interakciou protónovaných amínových skupín s voľnými silanolovými skupinami.Preto tento článok pripomína spoločnostiam na testovanie liekov, že pri skladovaní alebo analýze tekutín určite dávajte pozor na stratu lieku, vhodné pH riedidla alebo vhodné pH riedidla je možné vopred preskúmať.Napríklad pre organické rozpúšťadlá, aby sa predišlo interakcii medzi základnými liečivami a sklom, aby sa znížilo skreslenie údajov počas analýzy liečiv a výsledné skreslenie vyšetrovania.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmaceutické liekové formy – parenterálne lieky: zväzok 3: predpisy, validácia a budúcnosť.3. vyd.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Chemická odolnosť skiel K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Krok určujúci rýchlosť pri dealkalizácii silikátových skiel.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Vplyv pH a iónovej sily na adsorpčné nádobky IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Propagácia Attack on Glass and Silica od Citrateand
Iné anióny v neutrálnom roztoku.J AM
Obrázok 4. Interakcia medzi protónovanou aminoskupinou solifenacínu a disociovanými silanolovými skupinami na povrchu skla
Čas odoslania: 26. mája 2022